引用本文： 曾晓东, 陈寄梅, 庄建, 朱卫中, 罗丹东, 雷黎明, 葛同开. 儿童法洛四联症术后呼吸机相关性肺炎的临床研究. 中国胸心血管外科临床杂志, 2019, 26(6): 528-533. doi: 10.7507/1007-4848.201810039 复制
国内外文献指出呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是指气管插管或气管切开患者在接受机械通气 48 h 后发生的肺炎，撤机、拔管 48 h 内出现的肺炎，仍属于 VAP[1-2]。VAP 不但影响患儿正常生长、延长住院时间和增加住院费用，甚至会增加死亡率。尤其是先天性心脏病术后，国内外有少量文献报道 VAP 发生率不一致，危险因素如机械通气时间长、疾病严重程度、重插管、体外循环时间、主动脉阻断时间等[3-4]，甚至有文献报道其会影响死亡率，意义重大[5-6]。目前国内外暂无大样本先天性心脏病术后 VAP 临床研究，尤其是针对单病种研究更是罕见。而法洛四联症（tetralogy of Fallot，TOF）是常见的复杂先天性心脏病代表，国内探讨 TOF 矫治术后长期机械通气的危险因素研究中显示长时间机械通气会增加 TOF 患儿死亡率，但未具体研究 VAP 危险因素[7]。本心脏中心近 5 年承担先天性心脏病手术量约 11 500 例，TOF 接近 10%。回顾性分析近 5 年 TOF 患儿术后 VAP 发生率、病原菌特点、危险因素及预后指标，为 TOF 患儿术后 VAP 防治提供可靠临床依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选取 2013 年 1 月至 2017 年 12 月在广东省人民医院心外科住院的行 TOF 根治术（其中 4 例曾性姑息手术）、术后机械通气超过 48 h 的 181 例患儿作为研究对象，男 121 例、女 60 例，平均年龄（11.2±10.4）个月，平均体重（7.4±2.1）kg，平均身长（67.7±10.5）cm，术前左室射血分数（72.1±8.0）%。术前经超声心动图和心脏螺旋计算机断层扫描检查确诊。死亡 3 例，2 例死于术后低心排血量，1 例死于呼吸衰竭。
1.2 VAP 诊断标准与方法
VAP 诊断标准依据 2013 年中华医学会制定的《呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南》[1]：第一，临床诊断：（1）胸部 X 线影像可见新发生的或进展性的肺部浸润阴影是 VAP 的常见表现。（2）如同时满足下述至少 2 项可考虑诊断 VAP：a、体温升高>38℃ 或<36℃；b、外周血白细胞>10.0×109/L 或<4.0×109/L；c、气管支气管内出现脓性分泌物。同时需排除肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、肺结核、肺栓塞等疾病。第二，微生物学诊断，呼吸道分泌物培养出新的病原菌。根据诊断标准将 181 例患儿分为 VAP 组（n=44）和非 VAP 组（n=137）。
1.3 呼吸道管理
患者手术前行经鼻或口插管，术后到达重症监护室后予适当镇静、镇痛，呼吸机使用压控模式。入室后常规留取痰培养送检。每天晚上行床旁胸部 X 线检查，若发生胸腔积液或气胸，根据病情予常规处理。每日予口腔卫生清洁。术后 24 h 经验性使用头孢呋辛或克林霉素抗感染。机械通气≥48 h 后或怀疑感染时，均采用一次性吸痰管在无菌条件下通过气管导管吸取下呼吸道分泌物放置于无菌集痰器内，30 min 内送检病原微生物室检查。
1.4 统计学分析
统计学分析使用 SSPS19.0 统计软件对数据进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（
±s）表示，组间比较使用t 检验；计数资料采用例数表示，组间比较采用 χ2 检验；多因素分析采用 logistic 回归，分析 TOF 术后 VAP 发生的独立危险因素。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 VAP 发生率
共纳入 181 例患者，按照 VAP 诊断标准共有 44 例确诊为 VAP，发生率为 24.3%，其中实验室诊断 38 例，临床诊断 6 例。
2.2 VAP 病原菌分布
44 例 VAP 患儿痰细菌培养阳性 38 例，病原学培养阳性率占 86.4%，其中混合感染有 7 例。革兰阴性菌占 69.7%，其中肺炎克雷伯菌 9 株，鲍曼不动杆菌 6 株，铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、卡他莫拉菌各 3 株。革兰阳性菌占 16.2%，其中金黄色葡萄球菌 4 株，肺炎链球菌 3 株。真菌占 13.9%，其中白色念珠菌 3 株，热带念珠菌、近平滑念珠菌、烟曲霉各 1 株；见表 1。
表1
44 例 VAP 患儿 43 株病原菌分布构成比
2.3 单因素分析结果
根据是否发生 VAP，将患者分组比较，结果见表 2。对 VAP 组与非 VAP 组进行单因素分析，结果显示 TOF 术后 VAP 发生的危险因素包括术前缺氧发作、术前肺炎、术前使用呼吸机、体外循环（CPB）时间、重插管、肺不张、低心排血量、腹腔引流、输注新鲜冰冻血浆，两组间差异有统计学意义（P<0.05）。
表2
TOF 术后 VAP 发生危险因素单因素分析结果（例/
）
2.4 多因素 logistic 回归分析结果
所有单因素比较 P≤0.1 的自变量均纳入多因素 logistic 回归分析，结果显示：体外循环时间、重插管、肺不张、低心排血量为 TOF 术后 VAP 发生的独立危险因素（P<0.05）；见表 3。
表3
TOF 术后 VAP 发生危险因素的 logistic 回归分析结果
2.5 预后指标
TOF 术后 VAP 组机械通气时间、ICU 住院时间、总住院时间长于非 VAP 组，差异有统计学意义（P<0.05）。VAP 组死亡 1 例，非 VAP 组死亡 2 例，两组死亡率差异无统计学意义；见表 4。
表4
TOF 术后 VAP 组和非 VAP 组临床预后指标（
/例）
3 讨论
本研究结果显示 TOF 术后 VAP 的发生率为 24.3%，其中实验室确诊 38 例，临床诊断 6 例。国内研究婴幼儿先天性心脏病术后 VAP 发生率为 17.0% 和 41.3%[3-4]，单独依靠实验室诊断阳性率分别为 16.9% 和 21.5%[8-9]，与本研究实验室诊断阳性率相近。Roeleveld 等[10]报道 VAP（n=125）发生率为 8.8%，比本研究结果偏低，原因可能与其研究纳入标准较宽（机械通气时间≥24 h 术后患儿）有关，同时其研究中指出 VAP 和肺部感染率占 14.4%，所有感染发生率为 58%，临床中如何准确诊断 VAP 至关重要。本研究纳入患儿均行 TOF 矫治手术，TOF 是复杂先天性心脏病代表，而手术复杂程度会增加术后 VAP 发生率[6]，故 VAP 发生率比国外文献报道高。Hortal 等[11] 2011 年报道成人心脏术后（n=1 844）VAP 发生率为 45.9%，明显高于儿童心脏术后，其原因可能与手术种类、手术时间及术后并发症相关。
近年来国内外心脏手术后感染常见病原菌为革兰阴性菌，以肺炎克雷伯、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、卡他莫拉菌为主[8- 9, 11]，PICU 中最常见的病原菌也是革兰阴性菌[12]。本研究结果发现诱发 VAP 主要致病菌为革兰阴性菌（占 69.7%）、肺炎克雷伯菌（占 20.9%）、鲍曼不动杆菌（占 13.9%）、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、卡他莫拉菌（均占 6.9%）。临床工作中应注意 VAP 细菌的分布及特点，加强监测，根据药物敏感试验结果合理使用抗生素。
国内外报道先天性心脏病术后危险因素和本研究结果不完全一致。国外研究发现先天性心脏病术后 VAP 发生危险因素有 PEISMⅢscore≥10、CPB 时间、输注新鲜冰冻血浆、使用静脉营养等。本研究中单因素分析结果显示，TOF 术后 VAP 发生的危险因素除上述因素外，还包括术前缺氧发作、术前肺炎、术前使用呼吸机、气管插管重插管、肺不张、低心排血量、腹腔引流。
本研究发现缺氧发作会增加 VAP 发生率。缺氧发作是 TOF 患儿的重要临床表现，主要表现为紫绀加重、呼吸加快加深，持续长时间不缓解，严重者会出现昏迷和死亡[13]，常导致急诊手术。Hortal 等[11]发现急诊手术是 VAP 发生的独立影响因子。若严重缺氧发作不能缓解或术前重症肺炎导致呼吸衰竭者，需要及时使用呼吸机支持，文献报道[4, 11]发现机械通气时间越长 VAP 的发生率越高。本研究发现术前重症肺炎、术前使用呼吸机均会增加 VAP 发生。
CPB 会诱发全身炎症反应发生，使机体感染风险增加。本组发现 CPB 时间和 VAP 发生率明显相关，并且多因素分析发现 CPB 是促使 VAP 发生增加的独立影响因子，这与 Shaath 等研究结果一致[4, 14]，同时 TOF 手术中 CPB 时间会和患儿住院时间会延长[15]。本组结果显示低心排血量是 VAP 发生的独立影响因子。低心排血量是心脏术后常见并发症，其需要其使用强心药物治疗，严重患儿需使用 ECMO 辅助支持。国外研究显示成人心脏术后强心药使用是 VAP 发生的独立影响因子[11]，这可能与低心排血量延长呼吸机撤机时间，进而增加 VAP 发生率有关[4]。
气管插管重插管属于有创操作，容易损伤咽喉部、破坏气道的生理防御屏障，使上呼吸道自然防御能力破坏、失去滤过功能，从而使寄植于口咽部的细菌通过气道进入肺内繁殖，促进 VAP 的发生。本组多因素分析发现气管插管重插管是诱发 VAP 的影响因子。气管插管重插管尤其是多次插管明显增加 VAP 发生[11, 16]，研究显示提前制定呼吸保护措略可以明显减少机械通气时间和 ICU 停留时间[17]。
研究发现[10, 18]发现输注新鲜冰冻血浆会增加患儿心脏术后 VAP 或肺部感染发生，而出血是心脏外科术后常见的并发症，使用止血药、输注新鲜冰冻血浆及血小板可以促进凝血，进而降低出血风险。本研究发现输注新鲜冰冻血浆会增加 VAP 发生，而输注止血药、血小板、红细胞对 VAP 发生无明显影响。
近年来，关于预防儿童 VAP 措施的研究较少，Banupriya 等[19]发现在重症患儿上使用益生菌有可靠的安全性且可以有效预防 VAP 的发生。系列措施包括手卫生、抬高床头至少 30 度、使用 0.12% 洗必泰进行口腔护理、使用带囊气管插管、气囊压维持在 20～30 cm H2O 等能有效降低 VAP 发生率和延缓呼吸机相关支气管炎的发生[20-21]。
TOF 术后 VAP 组机械通气时间、ICU 住院时间、总住院时间长于非 VAP 组，差异有统计学意义（P<0.05）。VAP 组死亡 1 例，非 VAP 组死亡 2 例，两组死亡率差异无统计学意义（P=1.00）。既往大部分研究显示儿童先天性心脏病术后 VAP 与非 VAP 组死亡率差异无统计学意义[10]，仅有少量研究发现有差异[6]，而成人心脏术后 VAP 组死亡率明显增高[11, 22]。
本研究是单中心研究，样本量较小，危险因素纳入不够全面，例如术前患者危重症评分等，期待有前瞻性、多中心、更大样本量临床研究进一步论证。
综上所述，TOF 术后 VAP 发生率较高，危险因素错综复杂，同时其致病菌以革兰阴性菌为主，致使患儿机械通气时间及住院时间延长，应根据 VAP 的危险因素采取综合防治措施，有效降低其发生率。
国内外文献指出呼吸机相关性肺炎（ventilator-associated pneumonia，VAP）是指气管插管或气管切开患者在接受机械通气 48 h 后发生的肺炎，撤机、拔管 48 h 内出现的肺炎，仍属于 VAP[1-2]。VAP 不但影响患儿正常生长、延长住院时间和增加住院费用，甚至会增加死亡率。尤其是先天性心脏病术后，国内外有少量文献报道 VAP 发生率不一致，危险因素如机械通气时间长、疾病严重程度、重插管、体外循环时间、主动脉阻断时间等[3-4]，甚至有文献报道其会影响死亡率，意义重大[5-6]。目前国内外暂无大样本先天性心脏病术后 VAP 临床研究，尤其是针对单病种研究更是罕见。而法洛四联症（tetralogy of Fallot，TOF）是常见的复杂先天性心脏病代表，国内探讨 TOF 矫治术后长期机械通气的危险因素研究中显示长时间机械通气会增加 TOF 患儿死亡率，但未具体研究 VAP 危险因素[7]。本心脏中心近 5 年承担先天性心脏病手术量约 11 500 例，TOF 接近 10%。回顾性分析近 5 年 TOF 患儿术后 VAP 发生率、病原菌特点、危险因素及预后指标，为 TOF 患儿术后 VAP 防治提供可靠临床依据。
1 资料与方法
1.1 临床资料
选取 2013 年 1 月至 2017 年 12 月在广东省人民医院心外科住院的行 TOF 根治术（其中 4 例曾性姑息手术）、术后机械通气超过 48 h 的 181 例患儿作为研究对象，男 121 例、女 60 例，平均年龄（11.2±10.4）个月，平均体重（7.4±2.1）kg，平均身长（67.7±10.5）cm，术前左室射血分数（72.1±8.0）%。术前经超声心动图和心脏螺旋计算机断层扫描检查确诊。死亡 3 例，2 例死于术后低心排血量，1 例死于呼吸衰竭。
1.2 VAP 诊断标准与方法
VAP 诊断标准依据 2013 年中华医学会制定的《呼吸机相关性肺炎诊断、预防和治疗指南》[1]：第一，临床诊断：（1）胸部 X 线影像可见新发生的或进展性的肺部浸润阴影是 VAP 的常见表现。（2）如同时满足下述至少 2 项可考虑诊断 VAP：a、体温升高>38℃ 或<36℃；b、外周血白细胞>10.0×109/L 或<4.0×109/L；c、气管支气管内出现脓性分泌物。同时需排除肺水肿、急性呼吸窘迫综合征、肺结核、肺栓塞等疾病。第二，微生物学诊断，呼吸道分泌物培养出新的病原菌。根据诊断标准将 181 例患儿分为 VAP 组（n=44）和非 VAP 组（n=137）。
1.3 呼吸道管理
患者手术前行经鼻或口插管，术后到达重症监护室后予适当镇静、镇痛，呼吸机使用压控模式。入室后常规留取痰培养送检。每天晚上行床旁胸部 X 线检查，若发生胸腔积液或气胸，根据病情予常规处理。每日予口腔卫生清洁。术后 24 h 经验性使用头孢呋辛或克林霉素抗感染。机械通气≥48 h 后或怀疑感染时，均采用一次性吸痰管在无菌条件下通过气管导管吸取下呼吸道分泌物放置于无菌集痰器内，30 min 内送检病原微生物室检查。
1.4 统计学分析
统计学分析使用 SSPS19.0 统计软件对数据进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（±s）表示，组间比较使用t 检验；计数资料采用例数表示，组间比较采用 χ2 检验；多因素分析采用 logistic 回归，分析 TOF 术后 VAP 发生的独立危险因素。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 VAP 发生率
共纳入 181 例患者，按照 VAP 诊断标准共有 44 例确诊为 VAP，发生率为 24.3%，其中实验室诊断 38 例，临床诊断 6 例。
2.2 VAP 病原菌分布
44 例 VAP 患儿痰细菌培养阳性 38 例，病原学培养阳性率占 86.4%，其中混合感染有 7 例。革兰阴性菌占 69.7%，其中肺炎克雷伯菌 9 株，鲍曼不动杆菌 6 株，铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、卡他莫拉菌各 3 株。革兰阳性菌占 16.2%，其中金黄色葡萄球菌 4 株，肺炎链球菌 3 株。真菌占 13.9%，其中白色念珠菌 3 株，热带念珠菌、近平滑念珠菌、烟曲霉各 1 株；见表 1。
表1
44 例 VAP 患儿 43 株病原菌分布构成比
2.3 单因素分析结果
根据是否发生 VAP，将患者分组比较，结果见表 2。对 VAP 组与非 VAP 组进行单因素分析，结果显示 TOF 术后 VAP 发生的危险因素包括术前缺氧发作、术前肺炎、术前使用呼吸机、体外循环（CPB）时间、重插管、肺不张、低心排血量、腹腔引流、输注新鲜冰冻血浆，两组间差异有统计学意义（P<0.05）。
表2
TOF 术后 VAP 发生危险因素单因素分析结果（例/）
2.4 多因素 logistic 回归分析结果
所有单因素比较 P≤0.1 的自变量均纳入多因素 logistic 回归分析，结果显示：体外循环时间、重插管、肺不张、低心排血量为 TOF 术后 VAP 发生的独立危险因素（P<0.05）；见表 3。
表3
TOF 术后 VAP 发生危险因素的 logistic 回归分析结果
2.5 预后指标
TOF 术后 VAP 组机械通气时间、ICU 住院时间、总住院时间长于非 VAP 组，差异有统计学意义（P<0.05）。VAP 组死亡 1 例，非 VAP 组死亡 2 例，两组死亡率差异无统计学意义；见表 4。
表4
TOF 术后 VAP 组和非 VAP 组临床预后指标（/例）
3 讨论
本研究结果显示 TOF 术后 VAP 的发生率为 24.3%，其中实验室确诊 38 例，临床诊断 6 例。国内研究婴幼儿先天性心脏病术后 VAP 发生率为 17.0% 和 41.3%[3-4]，单独依靠实验室诊断阳性率分别为 16.9% 和 21.5%[8-9]，与本研究实验室诊断阳性率相近。Roeleveld 等[10]报道 VAP（n=125）发生率为 8.8%，比本研究结果偏低，原因可能与其研究纳入标准较宽（机械通气时间≥24 h 术后患儿）有关，同时其研究中指出 VAP 和肺部感染率占 14.4%，所有感染发生率为 58%，临床中如何准确诊断 VAP 至关重要。本研究纳入患儿均行 TOF 矫治手术，TOF 是复杂先天性心脏病代表，而手术复杂程度会增加术后 VAP 发生率[6]，故 VAP 发生率比国外文献报道高。Hortal 等[11] 2011 年报道成人心脏术后（n=1 844）VAP 发生率为 45.9%，明显高于儿童心脏术后，其原因可能与手术种类、手术时间及术后并发症相关。
近年来国内外心脏手术后感染常见病原菌为革兰阴性菌，以肺炎克雷伯、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、卡他莫拉菌为主[8- 9, 11]，PICU 中最常见的病原菌也是革兰阴性菌[12]。本研究结果发现诱发 VAP 主要致病菌为革兰阴性菌（占 69.7%）、肺炎克雷伯菌（占 20.9%）、鲍曼不动杆菌（占 13.9%）、铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、卡他莫拉菌（均占 6.9%）。临床工作中应注意 VAP 细菌的分布及特点，加强监测，根据药物敏感试验结果合理使用抗生素。
国内外报道先天性心脏病术后危险因素和本研究结果不完全一致。国外研究发现先天性心脏病术后 VAP 发生危险因素有 PEISMⅢscore≥10、CPB 时间、输注新鲜冰冻血浆、使用静脉营养等。本研究中单因素分析结果显示，TOF 术后 VAP 发生的危险因素除上述因素外，还包括术前缺氧发作、术前肺炎、术前使用呼吸机、气管插管重插管、肺不张、低心排血量、腹腔引流。
本研究发现缺氧发作会增加 VAP 发生率。缺氧发作是 TOF 患儿的重要临床表现，主要表现为紫绀加重、呼吸加快加深，持续长时间不缓解，严重者会出现昏迷和死亡[13]，常导致急诊手术。Hortal 等[11]发现急诊手术是 VAP 发生的独立影响因子。若严重缺氧发作不能缓解或术前重症肺炎导致呼吸衰竭者，需要及时使用呼吸机支持，文献报道[4, 11]发现机械通气时间越长 VAP 的发生率越高。本研究发现术前重症肺炎、术前使用呼吸机均会增加 VAP 发生。
CPB 会诱发全身炎症反应发生，使机体感染风险增加。本组发现 CPB 时间和 VAP 发生率明显相关，并且多因素分析发现 CPB 是促使 VAP 发生增加的独立影响因子，这与 Shaath 等研究结果一致[4, 14]，同时 TOF 手术中 CPB 时间会和患儿住院时间会延长[15]。本组结果显示低心排血量是 VAP 发生的独立影响因子。低心排血量是心脏术后常见并发症，其需要其使用强心药物治疗，严重患儿需使用 ECMO 辅助支持。国外研究显示成人心脏术后强心药使用是 VAP 发生的独立影响因子[11]，这可能与低心排血量延长呼吸机撤机时间，进而增加 VAP 发生率有关[4]。
气管插管重插管属于有创操作，容易损伤咽喉部、破坏气道的生理防御屏障，使上呼吸道自然防御能力破坏、失去滤过功能，从而使寄植于口咽部的细菌通过气道进入肺内繁殖，促进 VAP 的发生。本组多因素分析发现气管插管重插管是诱发 VAP 的影响因子。气管插管重插管尤其是多次插管明显增加 VAP 发生[11, 16]，研究显示提前制定呼吸保护措略可以明显减少机械通气时间和 ICU 停留时间[17]。
研究发现[10, 18]发现输注新鲜冰冻血浆会增加患儿心脏术后 VAP 或肺部感染发生，而出血是心脏外科术后常见的并发症，使用止血药、输注新鲜冰冻血浆及血小板可以促进凝血，进而降低出血风险。本研究发现输注新鲜冰冻血浆会增加 VAP 发生，而输注止血药、血小板、红细胞对 VAP 发生无明显影响。
近年来，关于预防儿童 VAP 措施的研究较少，Banupriya 等[19]发现在重症患儿上使用益生菌有可靠的安全性且可以有效预防 VAP 的发生。系列措施包括手卫生、抬高床头至少 30 度、使用 0.12% 洗必泰进行口腔护理、使用带囊气管插管、气囊压维持在 20～30 cm H2O 等能有效降低 VAP 发生率和延缓呼吸机相关支气管炎的发生[20-21]。
TOF 术后 VAP 组机械通气时间、ICU 住院时间、总住院时间长于非 VAP 组，差异有统计学意义（P<0.05）。VAP 组死亡 1 例，非 VAP 组死亡 2 例，两组死亡率差异无统计学意义（P=1.00）。既往大部分研究显示儿童先天性心脏病术后 VAP 与非 VAP 组死亡率差异无统计学意义[10]，仅有少量研究发现有差异[6]，而成人心脏术后 VAP 组死亡率明显增高[11, 22]。
本研究是单中心研究，样本量较小，危险因素纳入不够全面，例如术前患者危重症评分等，期待有前瞻性、多中心、更大样本量临床研究进一步论证。
综上所述，TOF 术后 VAP 发生率较高，危险因素错综复杂，同时其致病菌以革兰阴性菌为主，致使患儿机械通气时间及住院时间延长，应根据 VAP 的危险因素采取综合防治措施，有效降低其发生率。
