自 2002 年全球首例经导管主动脉瓣置换术（transcatheter aortic valve replacement，TAVR）^[1]以来，TAVR 手术以其微创伤、术后恢复快等优点迅速被广大患者群体接受及医生团队掌握和推广，为高龄高危主动脉瓣患者提供了最优的治疗措施。最具有里程碑意义的 PARTNER Ⅰ 研究证实在高危重度主动脉瓣狭窄（aortic stenosis，AS）患者中 TAVR 不劣于传统外科手术（surgery aortic valve replacement，SAVR），5年随访结果显示，TAVR 在长期效果和耐久性方面同样不劣于 SAVR^[2-3]。Core Valve 针对高风险 AS 的研究进一步显示，在高危 AS 患者中，TAVR 优于 SAVR，1 年全因死亡率明显较低，并且该优越性在 3 年随访结束时保持不变^[4-5]。目前欧洲瓣膜病指南和美国心脏瓣膜病指南均推荐 TAVR 为重度 AS 外科手术禁忌患者的标准治疗以及外科手术中高危患者的替代治疗方式^[6-7]。然而，由于单纯主动脉瓣反流（aortic regurgitation，AR）患者主动脉瓣缺乏钙化，难以锚定瓣膜，主动脉瓣解剖结构变异性大导致瓣膜植入困难，因此单纯 AR 是 TAVR 的相对禁忌证。目前使用治疗 AS 的瓣膜行 TAVR 治疗单纯 AR 手术并发症发生率较高^[8-9]，而专门应用于 AR 的瓣膜器械仍在进一步研发。随着新一代瓣膜的开发和手术技术的改进，近年来 TAVR 术应用于单纯 AR 的研究逐渐增多，最新的研究证实 TAVR 治疗单纯 AR 可获得很好的临床效果^[10-12]，本文就目前 TAVR 在治疗单纯 AR 中的应用和研究进展进行综述。

1   主动脉瓣反流评估与诊断

AR 是导致老年瓣膜病发病和死亡的重要原因之一。AR 导致左心室容量过度负荷、扩张、收缩性衰竭、左心室舒张末期压力增加、左心房压增加、充血性心力衰竭、系统舒张压降低和左心室冠状动脉灌注压降低。如何评估与诊断 AR 及反流程度？尽管体格检查可以提示临床医生存在显著 AR，但通常需要采用适当的诊断方法来评估瓣膜反流的严重程度和心腔在容量超负荷状态下的重塑^[13-14]。多普勒超声心动图已成为评价瓣膜反流严重程度和病因检测的首选方法。 AR 的评估基于 2D 超声心动图、彩色血流成像、脉冲和多普勒技术的综合利用。超声心动图评价心脏对容量超负荷的适应性，连同对症状的仔细评估，是管理瓣膜反流和手术时机的理想工具。根据彩超血流多普勒定性参数计算中央流束宽度与左室流出道的比值，对 AR 进行定性评估，并将 AR 分为轻度、中度和重度反流。根据连续波多普勒的定量参数计算反流容积、反流分数和有效反流口面积，对 AR 进行定量评估，并将 AR 分为 1 级、2 级、3 级和 4 级反流^[15]。超声心动图可更精确地评估 AR 反流程度、心脏大小的变化以及心肌收缩功能，并有助于获得更好的手术时机。未来，随着实时 3D 成像技术的进步，医师将更容易获得瓣膜反流的空间分布，血流会聚、静脉收缩和反流喷射的测量也更精确，这有助于改善对瓣膜反流的定量分析^[16]。

2   单纯主动脉瓣反流进展和自然病程

AR 的病因可能有多种，包括膜瓣退化、二叶式瓣膜形态、主动脉根部或升主动脉异常、心内膜炎或结缔组织疾病等。单纯 AR 的特征是舒张期血液从主动脉回流至左心室。急性 AR 通常引起严重肺水肿和低血压，慢性重度 AR 导致左心室容量和压力超负荷，伴有收缩期高血压和宽脉压，收缩期高血压引起的后负荷过重导致进行性左室扩张和收缩功能不全。很多慢性重度 AR 患者可多年保持心脏代偿，左心室功能正常且无临床症状。但急性 AR 可能导致心脏快速失代偿，如果不及时治疗，可能导致早期死亡。在欧美国家，男性 AR 总患病率为 13%，女性为 8.5%，但中度或重度 AR 且年龄小于 70 岁人群发病率低于 1%，70 岁以上的人群发病率 2% 左右^[17]。我国虽然没有大规模的关于主动脉瓣疾病的发病率调查研究，但是基于超声心动图的数据分析提示≥75 岁人群中度以上 AR 的发生率为 2.85%，且重度 AR 比例高于重度 AS，这可能是由于 AR 疾病在我国瓣膜病人群中更常见^[18]。我国 AR 在老年人群里发病率更高，出现 AR 症状后病程进展很快。一项研究证实伴有症状的慢性重度 AR 患者的自然预后极差，心功能Ⅲ～Ⅳ级的患者年病死率高达 24.6%，心功能Ⅱ级的患者年病死率也达到 6.3%^[15]。但如果没有明显 AR 临床症状，心功能正常，那么长期病程进展如何呢？Bonow 等^[19]研究了 104 例重度 AR 且左心室射血分数正常的无症状患者，11 年随访期间，每年病死率仅为 0.4%，11 年后 58% 患者仍无症状且左心室收缩功能正常。研究者在另外 104 例无症状 AR 患者中发现了相似的结果，平均随访时间为 7.3 年，5 年 75% 患者仍无症状或左心室功能不全。因此，对于单纯 AR 患者尽管左心室容量超负荷，他们仍然能多年保持无症状、左心室收缩功能正常。然而单纯 AR 患者一旦出现症状，提示可能已出现严重心肌功能障碍，其术后可能会处于心力衰竭和死亡的高危状态^[20]。对于心功能严重障碍的患者失去外科手术机会或者外科高危风险，TAVR 可能是一种可选择的治疗策略。TAVR 手术在 AS 患者中的有益性是否能够推广到 AR 患者？

3   单纯主动脉瓣反流治疗策略选择

AR 患者的手术时机目前仍存在不确定性和较大争议。一些患者在出现症状之前会出现心肌结构改变、肺动脉高压或心律失常，其风险是这些不良终点在瓣膜修复或置换后可能也不能完全逆转。AR 患者的治疗策略非常复杂，尽管所有患者最终几乎都需要瓣膜置换术，但仍需要进行前瞻性临床试验，为更客观地选择手术时机提供证据。尤其老年高危心脏病患者，其合并症多、体质虚弱、多器官功能不全、拒绝手术或者不能耐受手术。最新的欧洲心脏病学会瓣膜病指南指出对于升主动脉明显增粗、严重 AR、伴有症状、左心室射血分数<50% 或左室增大的患者建议外科手术治疗，外科主动脉瓣置换术仍然是 AR 治疗的首选^{[6, 13]}。目前指南建议尚缺乏前瞻性临床研究支持，但一项长期术后研究显示，当患者在出现轻度症状、轻度左心室功能不全（射血分数 45%～50%）或收缩末期内径 50～55 mm 时接受早期主动脉瓣置换术，生存率提高；相反在左心室射数显著降低或者左心室明显增大时接受主动脉瓣置换术，近远期生存率明显降低^[21]。对于 AR 合并更严重的症状或更严重的左心室功能不全，疾病自然发展有很高的死亡率，围手术期手术风险极高。由于伴随冠状动脉疾病、慢性阻塞性肺疾病等疾病，老年 AR 患者的临床不良事件发生率可能高于年轻 AR 患者。已有明显临床症状的 AR 患者如未经治疗预后较差^[21-22]。虽然 SAVR 是 AR 的标准治疗方案，但是仍然有许多 AR 患者因高龄或合并症而无法手术，这些患者可能从 TAVR 技术中获益^[23]。对于高危 AR 患者，由于缺乏明确的前瞻性临床试验，瓣膜性心脏病患者的管理受到阻碍。

4   TAVR 在单纯主动脉瓣反流中的解剖学挑战

TAVR 在 AS 中已经证实其安全性和有效性，但是 TAVR 在 AR 中面临独特的解剖学和病理生理学挑战。主动脉瓣根部解剖学变异：主动脉瓣环和瓣膜解剖结构差异大。AR 患者通常同时合并主动脉根部或升主动脉扩张，超过了目前经导管心脏瓣膜的尺寸，需要进行特殊治疗。另外 AR 无钙化组织，瓣膜植入后难以锚定，术后易发生瓣膜位移，传导阻滞和瓣周漏风险高。AR 患者的主动脉根部扩张使得器械定位非常困难，并且瓣膜容易移位，引发中度至重度术后瓣周漏，瓣膜甚至脱入左心室或者升主动脉导致严重的临床不良事件，增加了 TAVR 手术失败的风险^[24]。目前临床上的 TAVR 支架系统主要是适用于 AS 患者。应用于 AR 的第二代经导管植入瓣膜包括：（1）非专用瓣膜器械：CoreValve、Evolut R（Medtronic）、Sapien 3（Edwards Lifesciences）、Lotus valve 和 ACURATE neo（Boston Scientific），这些瓣膜器械有防止瓣周漏的裙边设计的可回收性、可再次定位、减小输送系统的尺寸、减少血管损伤等改进；（2）专用瓣膜器械：Jena Valve 和 J-valve（JC Medical），Jena Valve 的 3 个不透射线的定位键具有荧光透视引导定位和特殊的夹持机制，使瓣膜放置和固定不受原瓣膜钙化影响^[25-26]，该瓣膜于 2013 年获得了 AR 患者的 CE 认证。另外我国拥有自主知识产权的 J-valve 使用独特的定位键装置，分两步释放瓣膜，极大地提高了瓣膜位置的准确性及瓣膜释放后的稳定性^[27-28]，该瓣膜于 2017 年获得中国药品、食品监督管理局（CFDA）批准认证。尽管目前将 TAVR 治疗 AS 患者的临床经验应用于单纯 AR 患者，而且可用的 TAVR 器械仍主要为专门设计用于治疗 AS 的器械，但相关临床研究显示，TAVR 治疗 AR 仍取得可以接受的临床效果。使用瓣叶强力锚定或主动脉固定的新一代瓣膜设计对该适应证可能具有更好的疗效，但需要多中心临床试验和登记研究验证其安全性及有效性。AR 患者病理改变对 TAVR 治疗仍然是具有挑战性的，但对单纯 AR 患者，TAVR 是一种可行和合理的选择。

5   TAVR 治疗单纯主动脉瓣反流的并发症

TAVR 已成功用于治疗单纯 AR，当前适应证主要为外科手术高危或禁忌或不可接受的 SAVR 风险单纯 AR 患者。AR 患者缺乏钙化瓣膜、主动脉根部解剖变异大和高心搏量状态，使得 TAVR 瓣膜定位和锚定具有挑战性，加上更大的瓣环尺寸应用^[29]，导致较多的并发症和相对较低的瓣膜植入成功率。目前临床上 TAVR 在 AR 患者的应用中，瓣膜错位率较高、瓣中瓣植入率和中重度术后瓣周漏发生率也较高。Rawasia 等^[12]对 TAVR 治疗自体 AR 进行了系统综述和荟萃分析，该综述包含 19 项研究，共 998 例患者，总体手术成功率为 86.2%，30 d 死亡率为 11.9%，1 年死亡率为 24.7%，永久性起搏器插入率为 13.1%。9.2% 患者存在残留中度或重度瓣周漏。虽然 TAVR 治疗单纯 AR 的手术成功率可接受，但早期死亡率较TAVR应用于 AS 增加。随着新一代 TAVR 瓣膜在单纯 AR 患者中的应用，其手术结果较早期瓣膜好^{[12, 30-31]}。研究者对 331 例 AR 患者进行分析，发现与早期瓣膜相比，新一代瓣膜的植入成功率更高（81.1% vs. 61.3%）；术后中重度瓣周漏发生率更低（4.2% vs. 18.8%）。随访 1 年时应用早期瓣膜与新一代瓣膜的患者全因及心血管死亡的累积事件发生率分别为 24.1% 和 15.6%，两者全因死亡率差异无统计学意义（28.8% vs. 20.6%）^[10]。De Backer 等^[32]总结了 254 例 TAVR 治疗单纯 AR 的早期安全性和临床疗效，其中早期瓣膜和新一代瓣膜比例分别为 43% 和 57%，整体瓣膜植入成功率为 67%，新一代瓣膜成功率更高。新一代瓣膜的成功率更高是由于瓣膜设计、可回收及再定位功能使得较少的瓣膜移位和较少的中度至重度术后 AR 发生。Sawaya 等^[33]对 78 例接受 TAVR 治疗的重度 AR 患者进行了回顾性分析，新一代瓣膜与早期瓣膜相比，瓣膜移位的发生率较低，术后瓣周漏和心血管死亡率较低。Rawasia 等^[12]报道了 TAVR 术后残留中重度 AR 的发生率从 0% 至 29% 不等，总体发生率为 9.2%，使用经心尖入路和经股动脉入路残留中-重度瓣周漏的风险无显著差异。TAVR 在 AR 患者应用中主要术后并发症包括：瓣膜植入成功率偏低、瓣膜术后中重度瓣周漏、瓣膜术后起搏器植入、心血管原因导致死亡，这都和 AR 解剖学结构有很大的相关性。上述研究证实了 TAVR 治疗单纯 AR 患者的可行性，虽然并发症发生率较高，但是随着新一代瓣膜的应用，TAVR 术后并发症发生率明显降低。与 TAVR 治疗 AS 相比，AR 患者脑梗塞风险更小，这可能与 AR 患者缺乏钙化，术中无需球囊扩张钙化狭窄瓣膜，避免瓣叶钙化脱离，减少了脑梗塞的风险^[34]。但由于瓣膜植入后瓣膜缺乏锚定区，瓣膜位置偏低，主动脉根部的特殊解剖结构导致传导阻滞风险更高，起搏器的植入发生率更高，而且与早期瓣膜器械相比，新一代瓣膜器械不能降低起搏器安置风险^[10]。因此，针对 AR 患者的瓣膜设计可能能够进一步降低 TAVR 术后并发症风险。

6   瓣膜改进

目前新一代瓣膜包括 Core Valve Evolut R、ACURATE neo、Lotus valve、Sapien3，Jena Valve 和 J-valve 等具有不同于早期瓣膜的特征^[31]。比如 Sapien 3 和 Lotus 瓣膜自膨式和自适应密封或裙缘的可回收性和重新定位等特征使 TAVR 手术更容易控制和调整，Jena Valve 和 J-valve 使用独特的定位键装置，极大地提高了瓣膜定位的准确性，而且定位键的设置可以提供额外的纵向支撑力，降低 TAVR 术瓣膜移位的风险。最新研究分析了新一代 TAVR 瓣膜用于单纯 AR 患者的情况，并对其结果与早期 TAVR 瓣膜进行了比较，提示新一代瓣膜有更好的临床结果。De Backer 等^[32]总结了 46 个中心的共 254 例 TAVR 治疗单纯 AR 患者的早期安全性和临床疗效，根据瓣膜学术研究联盟（VARC-2）标准^[32]，早期瓣膜和新一代瓣膜比例分别为 43% 和 57%，总体瓣膜植入成功率为 67%，新一代瓣膜植入成功率更高，这与较少的瓣膜移位和术后较低的中度至重度主动脉瓣瓣周漏发生率相关，而且新一代瓣膜的心血管死亡率也较低。经导管植入瓣膜的尺寸根据 CT 扫描测定，因植入人工瓣膜尺寸过小或过大引起的瓣膜栓塞发生率显著增加，这可能与 AR 患者的主动脉瓣环测定周期和 AS 患者有差异有关，但未发现导致该现象的其他解释^[35]。相对而言，TAVR 治疗单纯 AR 患者为观察性研究，尚缺乏大样本量和随机对照研究，安全性和有效性仍需进一步研究验证。

7   总结与展望

TAVR 治疗单纯高危 AR 患者是一种可行的治疗方案，相关器械成功率、手术安全性和发病率均可接受。由于左心室扩张和功能障碍，其临床结局往往比许多 AS 患者更差。这些事实以及手术过程中遇到的技术困难和经股动脉专用器械的缺乏使得 TAVR 治疗单纯 AR 成为超手术指征的治疗。尽管与早期瓣膜相比，新一代瓣膜在瓣膜植入率、第二个瓣膜植入和中重度术后瓣周漏发生率方面获得了更好的结果，但与 TAVR 治疗 AS 的临床结果相差甚远。迄今为止，尚无随机临床试验，我们获得的所有证据均来自人群的回顾性研究，也没有针对单纯 AR 的标准化 TAVR 方案。未接受治疗的患者较高的短期死亡率为不适合手术的患者寻求侵入性较小的替代治疗提供了依据。然而，采用 TAVR 治疗自体单纯 AR 有其自身独特的挑战和局限性，在一定程度上可通过新一代器械的技术进步和操作员专业知识的扩充来缓解。尽管如此， TAVR 治疗单纯 AR 仍被认为是外科手术禁忌的重度 AR 患者的首选治疗，因为其提供了比药物治疗更好的预后。TAVR 已被确定可以应用于不可手术或高风险 AR 患者，未来更新一代器械的应用能够为 AR 患者提供更好的治疗。而且针对 TAVR 治疗 AR 需要随机临床试验验证其有效性和安全性。

利益冲突：无。