Williams syndrome（或 Williams-Beuren syndrome，WS）是一组由于 7 号染色体长臂近端（7q11.23）区域上的基因微缺失导致的，可累及多系统和器官的疾病。75% 以上的 WS 患者出现心血管系统病变，最常见为主动脉瓣上狭窄（supravalvular aortic stenosis，SVAS），其次为肺动脉狭窄以及其它动脉（肾动脉、脑动脉、颈动脉、冠状动脉等）狭窄，需要及时进行外科干预。
我院在 2010 年 1 月至 2020 年 1 月期间为 68 例 WS 患者实施心血管手术。本文回顾分析了外科治疗及随访结果，以供临床参考。
1 资料与方法
1.1 临床资料
2010 年 1 月至 2020 年 1 月本院共诊治 226 例 WS 患者，所有患者均符合美国儿科学学会推荐的 WS 临床评分诊断标准[1]，其中 68 例（30.1%）患者实施心血管外科手术，男 48 例、女 20 例，中位年龄 2.8 岁（3 个月～33 岁）。由于部分患者家属拒绝进一步染色体检查，68 例实施外科手术的患者中 64 例（94.1%）患者经染色体检查确定符合 WS 基因缺失。以心脏超声检查结果对动脉狭窄程度分级：压差 30～50 mm Hg 为轻度，50～75 mm Hg 为中度，>75 mm Hg 为重度。心血管外科手术指征主要包括：（1）中度以上 SVAS，压差>50 mm Hg；（2）中度以上肺动脉狭窄；（3）出现心肌缺血或心功能不全的临床表现。
术后中位随访时间 3.1 年（2 个月～9 年）；见表 1。术前均经心脏超声和心血管螺旋 CT 明确心血管系统病变及范围，所累及大血管病变部位以及其它合并的心内畸形见表 2。
表1
68 例患者基本资料［
/例（%）］
表2
68 例 WS 患者心血管系统主要病变 ［例（%）］
1.2 手术方法
除 1 例患者因严重主动脉弓狭窄经左胸后外侧切口行主动脉缩窄矫治术之外，其余 67 例患者均为胸部正中切口低温体外循环下实施外科手术矫治。
手术主要操作包括切开升主动脉（62 例采用升主动脉斜切口，5 例横断升主动脉）后探查主动脉窦部、主动脉瓣及冠状动脉开口。剪除窦管交界处纤维狭窄环后将主动脉切口向主动脉窦内延伸，采用戊二醛处理自体心包补片加宽主动脉窦部及升主动脉。若病变累及主动脉弓部，则需在深低温停循环下将主动脉切口向上延伸至峡部并行补片扩大。主肺动脉及左右肺动脉狭窄在体外循环下以自体心包补片加宽狭窄部位。67 例患者中，单冠窦扩大 42 例，占 61.8%（同期肺动脉扩大肺动脉扩大 11 例，弓部扩大 2 例）；双冠窦扩大 19 例，占 27.9%（同期肺动脉扩大 6 例）；肺动脉扩大 2 例，占 3.0%；Konno 术+主动脉瓣机械瓣置换 1 例，占 1.5%。术中同时行主动脉瓣交界切开 5 例；冠状动脉开口隔膜剪除 2 例。总体平均体外循环时间（104.1±62.0） min，升主动脉阻断时间（55.8±29.2） min。
此外，同期行左室流出道疏通 3 例、右室流出道疏通 2 例、二尖瓣成形 2 例、室间隔缺损修补 3 例、动脉导管结扎 1 例、双主动脉弓矫治 1 例。
1.3 随访方法
所有患者在术后 1 周（出院前）、3 个月、6 个月、1 年于我院复查心脏超声，之后每年复查心脏超声。
1.4 统计学分析
采用 SPSS 16.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（
±s）或中位数（范围）表示，组间均数比较采用完全随机方差分析；计数资料用频数和百分比表示，组间比较采用 χ2 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
本组患者中，1 例因术中低心排血量行体外膜肺氧合（ECMO）辅助 40 h 后脱机，2 例患者术后第 2 d 突发心脏骤停死亡（手术死亡率 2.9%），1 例患者在术后 3 年因弓部严重狭窄导致心功能不全死亡，总体病死率 4.4%。
围术期及随访期间对大血管系统狭窄程度以心脏超声评估分级；见图 1。心脏超声随访提示在主动脉瓣上和主动脉弓部水平仍分别有 5 例、4 例患者存在中度以上的狭窄，但主动脉瓣上水平、肺动脉水平狭窄程度和比例在术后明显降低（Pearson χ2=161.18，P<0.01；Pearson χ2=37.74，P<0.01），主动脉弓部狭窄程度和比例差异无统计学意义（Pearson χ2=4.66，P=0.86）。此外，7 例患者在术后新出现轻度主动脉瓣反流，其中 2 例（2.9%）在术后随访期进展至中度反流（1 例术中同期行主动脉瓣交界切开）。
图1
围手术期主动脉不同部位狭窄及肺动脉狭窄程度的分布
本组中共有 5 例（7.4%）患者术后再次干预：2 例患者分别在术后 9 d、4 年因主动脉狭窄再次实施主动脉扩大成形手术；2 例患者在术后 1 年、3 年因肺动脉狭窄植入右肺动脉支架；1 例患者因 Konoon 术后人工瓣障碍再次主动脉瓣置换。
3 讨论
WS 的临床表现差异很大，目前通常是以生长发育迟缓、特殊面容、特征性的心血管病变、性格和行动等特征参照 Lowery 评分或美国儿科学会推荐评分进行综合性临床诊断[1-2]。各文献报道的发病率相差很大，约为 1/20 000～1/7 500。但随着对 WS 研究的不断深入，越来越多的研究[3-4]提示该病并不罕见，可能很多病例尚未被确诊。WS 涉及到多个基因缺失和突变，常规染色体检查无法判断此类小片段缺失，近年来通过 FISH 荧光免疫杂交技术、染色体微阵列技术等不仅可以发现染色体片段微缺失，而且可以精确遗传学诊断和鉴别诊断[5]。目前研究已发现 WS 涉及到弹性蛋白基因 ELN 等近 25 个以上的基因缺失，可能是导致临床表观多样性的原因。ELN 缺失使弹力蛋白的产生不足而最终导致动脉壁平滑肌和胶原层的进行性肥厚和纤维化导致狭窄，最常累及主动脉，其次为肺动脉其它动脉（肾动脉、脑动脉、颈动脉、冠状动脉等）。WS 患者猝死的发病率高于正常人群，而患者出现猝死的原因主要与心血管病变相关[6]，其可能的原因不仅是严重的 SAVS 导致了心肌肥厚和心功能不全，而且冠状动脉可能直接受累狭窄或长期在高压状态下出现了动脉粥样硬化从而引起心肌灌注不足。与其它类型的左室流出道梗阻不同，SAVS 存在迅速进展的趋势，因此在主动脉瓣上出现 50 mm Hg 以上的压差或者心肌缺血的表现时应积极进行手术治疗。
目前临床应用矫治 SAVS 的主要外科手术技术包括 3 种：无冠窦加宽补片、双冠窦（无冠窦和右冠窦）加宽补片、三冠窦加宽补片，对于不同技术的手术效果仍存在争议。部分作者认为单冠窦或双冠窦补片加宽尽管可能解决 SVAS 的问题，但没有恢复主动脉瓣环的正常几何形态及主动脉瓣叶的正常对合，术后有可能会出现不同程度的主动脉瓣关闭不全[7-11]。在本组病例中由术者根据具体情况选择外科修复技术，主要仍采用的是单冠窦扩大或双冠窦扩大方法。术后早中期随访发现对于解除 SVAS 和降低压力阶差可以达到满意效果。本组中仅有 2 例随访中出现了中度主动脉瓣反流，其中 1 例在术中进行了主动脉瓣交界切开。由于随访时间偏短，术后出现的主动脉瓣反流是否由主动脉根部结构“不均衡”状态引起尚未明确。需要注意的是，无论采用哪种外科技术，主动脉窦内切口深度不宜超过窦的最大直径而且窦管交界处补片的宽度也不宜过大，成形后的窦管交界直径不应超过主动脉瓣直径。另外，由于目前的心脏超声、CT、MRI 尚无法直观描述 WS 患者主动脉壁病变度和范围，因此很难在术前确定患者是否存在“弥漫性”升主动脉病变。按照本组病例经验，术前影像学检查如果没有提示明显的“狭窄后扩张”表现，而术中发现升主动脉壁明显增厚，则最好将补片向上延伸过整个升主动脉直至近段主动脉弓下缘，否则可能会在补片远端出现明显的残余压差。如果术前 CT 已经提示主动脉峡部发育不良或狭窄，则应该对升主动脉和主动脉弓直至降主动脉起始段进行更广泛的扩大重建。本组中有 3 例患者在术中或术后早期都需要进一步扩大升主动脉补片扩大范围以减轻残余压差。除 SVAS 外，WS 患者需要外科处理的主要是主肺动脉及分支狭窄。中度以上的主肺动脉及左右肺动脉狭窄可以通过自体心包补片扩大成形或球囊扩张植入支架，中远期效果良好。Mainwaring 等[12]描述了应用同种异体肺动脉壁对外周肺段级肺动脉狭窄实施扩大成形的技术，也获得良好效果。
WS 患者在围手术期发生心室颤动、心脏骤停并不少见[13-14]，可能的主要原因包括血管病变累及冠状动脉导致心肌灌注不足、左室异常肥厚导致心功能不全、钙代谢异常导致的电解质紊乱等。术前需要通过 CT 和 B 超仔细评估冠状动脉血流，必要时需行冠状动脉造影；术中也需要常规探查冠状动脉开口是否受累并积极处理。三冠窦加宽技术可以更直观地探查判断冠状动脉是否受累。很多单位[15-16]已报道采用同种大隐静脉、自体肺动脉壁、自体新鲜心包补片等材料同时行冠状动脉开口及起始段补片加宽的技术，获得良好效果。
综上所述，WS 是一组染色体缺陷引起的临床综合征，需尽早诊断并长期随访评估累及心血管系统程度，必要时实施外科手术矫治，手术效果良好。
利益冲突：无。
作者贡献：崔虎军负责数据收集论文设计和论文初稿撰写；陈寄梅、庄建负责论文审阅与修改；吴岳恒、李一凡、周勘、岑坚正、许刚、温树生负责部分数据整理与分析。
Williams syndrome（或 Williams-Beuren syndrome，WS）是一组由于 7 号染色体长臂近端（7q11.23）区域上的基因微缺失导致的，可累及多系统和器官的疾病。75% 以上的 WS 患者出现心血管系统病变，最常见为主动脉瓣上狭窄（supravalvular aortic stenosis，SVAS），其次为肺动脉狭窄以及其它动脉（肾动脉、脑动脉、颈动脉、冠状动脉等）狭窄，需要及时进行外科干预。
我院在 2010 年 1 月至 2020 年 1 月期间为 68 例 WS 患者实施心血管手术。本文回顾分析了外科治疗及随访结果，以供临床参考。
1 资料与方法
1.1 临床资料
2010 年 1 月至 2020 年 1 月本院共诊治 226 例 WS 患者，所有患者均符合美国儿科学学会推荐的 WS 临床评分诊断标准[1]，其中 68 例（30.1%）患者实施心血管外科手术，男 48 例、女 20 例，中位年龄 2.8 岁（3 个月～33 岁）。由于部分患者家属拒绝进一步染色体检查，68 例实施外科手术的患者中 64 例（94.1%）患者经染色体检查确定符合 WS 基因缺失。以心脏超声检查结果对动脉狭窄程度分级：压差 30～50 mm Hg 为轻度，50～75 mm Hg 为中度，>75 mm Hg 为重度。心血管外科手术指征主要包括：（1）中度以上 SVAS，压差>50 mm Hg；（2）中度以上肺动脉狭窄；（3）出现心肌缺血或心功能不全的临床表现。
术后中位随访时间 3.1 年（2 个月～9 年）；见表 1。术前均经心脏超声和心血管螺旋 CT 明确心血管系统病变及范围，所累及大血管病变部位以及其它合并的心内畸形见表 2。
表1
68 例患者基本资料［/例（%）］
表2
68 例 WS 患者心血管系统主要病变 ［例（%）］
1.2 手术方法
除 1 例患者因严重主动脉弓狭窄经左胸后外侧切口行主动脉缩窄矫治术之外，其余 67 例患者均为胸部正中切口低温体外循环下实施外科手术矫治。
手术主要操作包括切开升主动脉（62 例采用升主动脉斜切口，5 例横断升主动脉）后探查主动脉窦部、主动脉瓣及冠状动脉开口。剪除窦管交界处纤维狭窄环后将主动脉切口向主动脉窦内延伸，采用戊二醛处理自体心包补片加宽主动脉窦部及升主动脉。若病变累及主动脉弓部，则需在深低温停循环下将主动脉切口向上延伸至峡部并行补片扩大。主肺动脉及左右肺动脉狭窄在体外循环下以自体心包补片加宽狭窄部位。67 例患者中，单冠窦扩大 42 例，占 61.8%（同期肺动脉扩大肺动脉扩大 11 例，弓部扩大 2 例）；双冠窦扩大 19 例，占 27.9%（同期肺动脉扩大 6 例）；肺动脉扩大 2 例，占 3.0%；Konno 术+主动脉瓣机械瓣置换 1 例，占 1.5%。术中同时行主动脉瓣交界切开 5 例；冠状动脉开口隔膜剪除 2 例。总体平均体外循环时间（104.1±62.0） min，升主动脉阻断时间（55.8±29.2） min。
此外，同期行左室流出道疏通 3 例、右室流出道疏通 2 例、二尖瓣成形 2 例、室间隔缺损修补 3 例、动脉导管结扎 1 例、双主动脉弓矫治 1 例。
1.3 随访方法
所有患者在术后 1 周（出院前）、3 个月、6 个月、1 年于我院复查心脏超声，之后每年复查心脏超声。
1.4 统计学分析
采用 SPSS 16.0 统计学软件对数据进行分析，计量资料采用均数±标准差（±s）或中位数（范围）表示，组间均数比较采用完全随机方差分析；计数资料用频数和百分比表示，组间比较采用 χ2 检验。P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
本组患者中，1 例因术中低心排血量行体外膜肺氧合（ECMO）辅助 40 h 后脱机，2 例患者术后第 2 d 突发心脏骤停死亡（手术死亡率 2.9%），1 例患者在术后 3 年因弓部严重狭窄导致心功能不全死亡，总体病死率 4.4%。
围术期及随访期间对大血管系统狭窄程度以心脏超声评估分级；见图 1。心脏超声随访提示在主动脉瓣上和主动脉弓部水平仍分别有 5 例、4 例患者存在中度以上的狭窄，但主动脉瓣上水平、肺动脉水平狭窄程度和比例在术后明显降低（Pearson χ2=161.18，P<0.01；Pearson χ2=37.74，P<0.01），主动脉弓部狭窄程度和比例差异无统计学意义（Pearson χ2=4.66，P=0.86）。此外，7 例患者在术后新出现轻度主动脉瓣反流，其中 2 例（2.9%）在术后随访期进展至中度反流（1 例术中同期行主动脉瓣交界切开）。
图1
围手术期主动脉不同部位狭窄及肺动脉狭窄程度的分布
本组中共有 5 例（7.4%）患者术后再次干预：2 例患者分别在术后 9 d、4 年因主动脉狭窄再次实施主动脉扩大成形手术；2 例患者在术后 1 年、3 年因肺动脉狭窄植入右肺动脉支架；1 例患者因 Konoon 术后人工瓣障碍再次主动脉瓣置换。
3 讨论
WS 的临床表现差异很大，目前通常是以生长发育迟缓、特殊面容、特征性的心血管病变、性格和行动等特征参照 Lowery 评分或美国儿科学会推荐评分进行综合性临床诊断[1-2]。各文献报道的发病率相差很大，约为 1/20 000～1/7 500。但随着对 WS 研究的不断深入，越来越多的研究[3-4]提示该病并不罕见，可能很多病例尚未被确诊。WS 涉及到多个基因缺失和突变，常规染色体检查无法判断此类小片段缺失，近年来通过 FISH 荧光免疫杂交技术、染色体微阵列技术等不仅可以发现染色体片段微缺失，而且可以精确遗传学诊断和鉴别诊断[5]。目前研究已发现 WS 涉及到弹性蛋白基因 ELN 等近 25 个以上的基因缺失，可能是导致临床表观多样性的原因。ELN 缺失使弹力蛋白的产生不足而最终导致动脉壁平滑肌和胶原层的进行性肥厚和纤维化导致狭窄，最常累及主动脉，其次为肺动脉其它动脉（肾动脉、脑动脉、颈动脉、冠状动脉等）。WS 患者猝死的发病率高于正常人群，而患者出现猝死的原因主要与心血管病变相关[6]，其可能的原因不仅是严重的 SAVS 导致了心肌肥厚和心功能不全，而且冠状动脉可能直接受累狭窄或长期在高压状态下出现了动脉粥样硬化从而引起心肌灌注不足。与其它类型的左室流出道梗阻不同，SAVS 存在迅速进展的趋势，因此在主动脉瓣上出现 50 mm Hg 以上的压差或者心肌缺血的表现时应积极进行手术治疗。
目前临床应用矫治 SAVS 的主要外科手术技术包括 3 种：无冠窦加宽补片、双冠窦（无冠窦和右冠窦）加宽补片、三冠窦加宽补片，对于不同技术的手术效果仍存在争议。部分作者认为单冠窦或双冠窦补片加宽尽管可能解决 SVAS 的问题，但没有恢复主动脉瓣环的正常几何形态及主动脉瓣叶的正常对合，术后有可能会出现不同程度的主动脉瓣关闭不全[7-11]。在本组病例中由术者根据具体情况选择外科修复技术，主要仍采用的是单冠窦扩大或双冠窦扩大方法。术后早中期随访发现对于解除 SVAS 和降低压力阶差可以达到满意效果。本组中仅有 2 例随访中出现了中度主动脉瓣反流，其中 1 例在术中进行了主动脉瓣交界切开。由于随访时间偏短，术后出现的主动脉瓣反流是否由主动脉根部结构“不均衡”状态引起尚未明确。需要注意的是，无论采用哪种外科技术，主动脉窦内切口深度不宜超过窦的最大直径而且窦管交界处补片的宽度也不宜过大，成形后的窦管交界直径不应超过主动脉瓣直径。另外，由于目前的心脏超声、CT、MRI 尚无法直观描述 WS 患者主动脉壁病变度和范围，因此很难在术前确定患者是否存在“弥漫性”升主动脉病变。按照本组病例经验，术前影像学检查如果没有提示明显的“狭窄后扩张”表现，而术中发现升主动脉壁明显增厚，则最好将补片向上延伸过整个升主动脉直至近段主动脉弓下缘，否则可能会在补片远端出现明显的残余压差。如果术前 CT 已经提示主动脉峡部发育不良或狭窄，则应该对升主动脉和主动脉弓直至降主动脉起始段进行更广泛的扩大重建。本组中有 3 例患者在术中或术后早期都需要进一步扩大升主动脉补片扩大范围以减轻残余压差。除 SVAS 外，WS 患者需要外科处理的主要是主肺动脉及分支狭窄。中度以上的主肺动脉及左右肺动脉狭窄可以通过自体心包补片扩大成形或球囊扩张植入支架，中远期效果良好。Mainwaring 等[12]描述了应用同种异体肺动脉壁对外周肺段级肺动脉狭窄实施扩大成形的技术，也获得良好效果。
WS 患者在围手术期发生心室颤动、心脏骤停并不少见[13-14]，可能的主要原因包括血管病变累及冠状动脉导致心肌灌注不足、左室异常肥厚导致心功能不全、钙代谢异常导致的电解质紊乱等。术前需要通过 CT 和 B 超仔细评估冠状动脉血流，必要时需行冠状动脉造影；术中也需要常规探查冠状动脉开口是否受累并积极处理。三冠窦加宽技术可以更直观地探查判断冠状动脉是否受累。很多单位[15-16]已报道采用同种大隐静脉、自体肺动脉壁、自体新鲜心包补片等材料同时行冠状动脉开口及起始段补片加宽的技术，获得良好效果。
综上所述，WS 是一组染色体缺陷引起的临床综合征，需尽早诊断并长期随访评估累及心血管系统程度，必要时实施外科手术矫治，手术效果良好。
利益冲突：无。
作者贡献：崔虎军负责数据收集论文设计和论文初稿撰写；陈寄梅、庄建负责论文审阅与修改；吴岳恒、李一凡、周勘、岑坚正、许刚、温树生负责部分数据整理与分析。
