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浙江大学医学院王杭祥课题组和韩卫东课题组发现:使用环孢素A和吉非替尼协同给药系统治疗耐药性非小细胞肺癌

浙江大学卫生部多器官联合移植研究重点实验室王杭祥课题组联合浙江大学医学院附属邵逸夫医院韩卫东课题组在自然出版社与川大华西医院生物治疗国家重点实验室联合主办的《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)上发表论文,介绍使用环孢素A和吉非替尼共载纳米给药系统治疗耐药性非小细胞肺癌。(https://www.nature.com/articles/s41392-018-0019-4,阅读原文及下载PDF可直接点击本文最下方“阅读原文”)该文的通讯作者为王杭祥副研究员,第一作者为韩卫东副主任医师。本工作得到了国家自然科学基金(81773193, 81571799, 81572361, 81372621)、浙江省杰出青年基金(LR16H160001)和浙江医学2016创新学科建设项目的支持。




肿瘤的药物治疗虽然有了很大的进展和突破,但是耐药仍然是当今临床上遇到的最大的挑战之一。 表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKIs)是目前非小细胞肺癌(NSCLC)的标准治疗方式,然而几乎所有初始对EGFR-TKIs治疗敏感的NSCLC都会发展为耐药1。免疫抑制剂环孢素A已被证明在逆转多重耐药,特别是逆转肿瘤对于EGFR-TKIs的耐药上具有很大的潜能2。在以前的研究中,韩卫东课题组发现环孢素A可以通过抑制EGFR-TKIs导致的STAT3/Bcl-2反馈性激活,从而克服NSCLC对酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼的耐药性3


但是环孢素A和吉非替尼这两种药物的水溶性都很差4,5,所以在临床上需要口服。由于不同的药物在体内具有不同的代谢和药代动力学规律,导致联用药物在肿瘤部位具有完全不同的分布; 因此在细胞水平药物的协同效果并不能真实反应体内的情况。为了克服上述局限性,王杭祥课题组联合韩卫东课题组制作了一种既能突破这两种药物的水溶性差的限制,又能更好地发挥环孢素A和吉非替尼联用抗耐药的载药系统,并通过体内外实验验证这种共载给药体系在具有不同化学结构的药物协同给药的有效性。


在此项研究中,合作团队制作的聚乙二醇-聚乳酸纳米粒提高了这两种药物的水溶性,可用于静脉注射。体外实验中,他们证明了无论是在吉非替尼敏感的还是耐药的NSCLC细胞中,环孢素A都能增加这些细胞对吉非替尼的敏感性,增加肿瘤细胞的凋亡,抑制肿瘤细胞的增殖,从而显著克服NSCLC对于吉非替尼的耐药性(如图1)



<图1  CsA enhances the cytotoxicity of Gef when co-delivered by NPs to three NSCLC cell lines by promoting apoptosis. >


在体内实验中,共载纳米给药系统在抑制吉非替尼耐药细胞PC-9-GR移植瘤上具有明显比药物口服联用更好的抑瘤效果。机制上,共载纳米系统中的环孢素A也是通过抑制STAT3/Bcl-2信号通路的激活逆转非小细胞肺癌细胞对于吉非替尼的耐药(如图2、3)。



<图2  Co-encapsulation of CsA and Gef results in improved therapeutic efficacy in an acquired EGFR-TKI-resistant PC-9-GR tumor-bearing mouse model. >



<图3  General mechanism explaining how CsA/Gef-NPs overcome MDR and suppress cancer. >


该研究显示这种药物递送系统不仅具有纳米胶束的高被动靶向性,降低药物毒副作用的特征6,还能改善具有不同分子结构的药物的代谢规律和体内药代动力学。该研究为克服肺癌EGFR-TKI耐药提供了一种新的可供选择的给药方案,具有潜在临床应用前景。


参考文献

(1) Pao, W. & Chmielecki, J. Rational, biologically based treatment of EGFR-mutant non-small-cell lung cancer. Nat Rev Cancer. 10, 760-774 (2011).

(2) Qadir, M. et al. Cyclosporin A is a broad-spectrum multidrug resistance modulator. Clin Cancer Res. 11, 2320-2326 (2005).

(3) Shou J, et al. Cyclosporine A sensitizes human non-small cell lung cancer cells to gefitinib through inhibition of STAT3. Cancer Lett. 2016. 2016 Aug 28;379(1):124-33.

(4) Fahr, A. Cyclosporin Clinical Pharmacokinetics. Clin Pharmacokinet 24, 472-495 (1993).

(5) Bergman, E. et al. Pharmacokinetics of gefitinib in humans: the influence of gastrointestinal factors. Int J Pharm. 341, 134-142 (2007).

(6) Wang, H. et al. New Generation Nanomedicines Constructed from Self-Assembling Small-Molecule Prodrugs Alleviate Cancer Drug Toxicity, Cancer Res. 77, 6963-6974 (2017).



韩卫东   教授简介


韩卫东,38岁,副研究员、副主任医师、博士生导师,浙江省万人计划青年拔尖人才,浙江省杰出青年基金获得者,兼任中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员、浙江省抗癌协会肿瘤内科专委会委员等。2008-6获得浙江大学博士学位后进入浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科工作至今,期间于2011.4-2012.10至美国City of Hope National Medical Center进行博士后训练。主要研究方向:1.肠炎相关性结直肠癌发生、发展的机制研究。2.肿瘤靶向治疗耐药机制及其应对策略研究。主持国家自然基金面上项目2项,青年项目1项。至今发表SCI论文50余篇,其中一作及通讯作者30余篇,包括:Autophagy, Cancer Res, Mol Cancer Ther, Theranostics等,他引次数超过2000次。


王杭祥   教授简介


王杭祥,38岁,副研究员、博士生导师,2010年获得京都大学(日本)工学博士学位后进入浙江大学医学院附属第一医院卫生部多器官联合移植研究重点实验室郑树森院士团队工作。主要研究方向为基于自组装技术的实用新型纳米药物的制备,及联合小核酸药物、分子靶向药物等在抗肝癌及其他恶性肿瘤中的机制研究。主持国家自然基金面上项目2项,青年项目1项。近五年以第一或者通讯作者SCI论文30余篇,包括:Cancer Res. (2017), Angew. Chem. Int. Ed. (2014), Adv. Funct. Mater. (2015), ACS Nano (2018), Nucleic Acids Res. (2018), Theranostics (2018, 2017), ACS Appl. Mater. Interfaces (2018, 2017, 2016), Chem. Commun. (2018, 2017, 2016, 2015, 2014)等。


Signal Transduction and Targeted Therapy简介

《Signal Transduction and Targeted Therapy》(STTT)是自然出版集团和四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室合作出版的全英文生物医学专业期刊(网站:http://www.nature. com/sigtrans,点击本网站最下方"阅读原文”)。主编由美国俄亥俄州立大学Carlo M. Croce教授(美国三院院士,Cancer Research前主编),UCSD的张康教授、川大华西医院魏于全教授/院士担任。有来自全球等多个国家及地区的多位相关领域的近百位著名学者组成编委会。本杂志每周五发表文章,欢迎各位投稿,包括论著或综述。对于原创性成果采取“快速通道”模式,帮助作者以最快的速度发表文章,最快一周可接收。该杂志发表论文可免收发表费。该杂志投稿格式不限,正式发表之前再按杂志格式修改。感谢将此信息转发给您们的同事、朋友以及学生等。


Cite this article

Weidong Han, Linlin Shi, Lulu Ren, Liqian Zhou, Tongyu Li, Yiting Qiao & Hangxiang Wang. A nanomedicine approach enables co-delivery of cyclosporin A and gefitinib to potentiate the therapeutic efficacy in drug-resistant lung cancer. Signal Transduction and Targeted Therapy volume 3, Article number: 16 (2018). doi.org/10.1038/s41392-018-0019-4.


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